低血糖的防范及干预；低血糖与葡萄糖再灌注脑损伤

低血糖的防范及干预

前　言

根据国际糖尿病联盟(IDF)数据，2021年全球糖尿病患者突破5.37亿，中国糖尿病患者约为1.4亿，糖尿病相关的死亡患者超过139万例。低血糖事件多发生于院外，是糖尿病最常见的急性并发症之一，可能发生于任何糖尿病患者，尤其是接受胰岛素或胰岛素促泌剂等降糖治疗的患者，而临床实践中普遍存在着低血糖风险被忽视的情况。低血糖与多种不良预后相关，严重低血糖事件可能危及生命。低血糖是糖尿病患者实现血糖达标的主要障碍。因此，探寻如何在控制低血糖风险的基础上实现个体化的最佳血糖控制，以及何种治疗方式能减轻糖尿病患者的低血糖危害，始终是糖尿病临床管理所面临的重大挑战。

一、糖尿病低血糖的定义和流行病学

目前公认的糖尿病低血糖的诊断标准为：血糖浓度<70 mg/dL(3.9 mmol/L)。低血糖1级定义为"患者血糖浓度<70 mg/dL(3.9 mmol/L)，但≥54 mg/dL(3.0 mmol/L)"；2级定义为"患者血糖浓度<54 mg/dL(3.0 mmol/L)"；3级无特定血糖界限，定义为"伴有意识和(或)躯体改变的严重事件，需要他人帮助治疗"。

不同研究报告的糖尿病患者发生低血糖/严重低血糖的数据差异较大。在SAGE研究中，1型糖尿病患者发生1级、2级和严重低血糖的比例分别为67.7%、49.9%和11.9%。HYPOS-1研究显示1型糖尿病患者症状性低血糖发生率为53.3次/人年，严重低血糖发生率为0.49次/人年。也有研究报道了接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者低血糖发生率为83.0%。HAT研究显示接受胰岛素治疗的2型糖尿病低血糖发生率为43.5%。一项国内研究报道的2型糖尿病患者严重低血糖发生率约为11.71次/100患者年，2型糖尿病患者接受胰岛素治疗后的低血糖发病率为95.2次/100患者年。另有研究显示接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者低血糖发生率是33.3%，而使用口服药的患者则为14.4%。

二、糖尿病低血糖带来多重危害

糖尿病低血糖可能带来多方面的危害。与未发生严重低血糖的患者相比，发生严重低血糖的2型糖尿病心力衰竭以及动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加，全因死亡率和短暂性脑缺血发作风险均增加

反复发作的低血糖可能加剧脑缺血性损伤，但相关机制目前尚不清楚，可能与缺血诱导的酸中毒有关。低血糖所致的脑损伤会进一步影响糖尿病患者的认知功能，老年1型糖尿病患者的严重低血糖与整体认知受损和语言领域认知受损均有关。2022年美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)大会上报告的一项meta分析结果表明，低血糖对患者认知功能的影响与认知领域的复杂性有关，功能越简单的大脑区域受损越严重。此外，糖尿病低血糖可能影响儿童大脑发育，发生过严重低血糖事件的1型糖尿病患儿可出现大脑枕叶/顶叶白质体积的明显减少(均P<0.05)。

糖尿病低血糖还可能影响患者免疫反应。患者发生低血糖期间可出现血液循环中促炎性的CD16⁺单核细胞比例增加，吞噬性的CD14⁺单核细胞比例降低，且单核细胞释放的肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1β水平升高。

糖尿病低血糖的疾病负担严重影响了患者的生活质量，可能使患者及其照护者产生焦虑、恐惧和无助等负面情绪，进一步增加糖尿病患者的医疗成本。

三、糖尿病低血糖的病理生理学

健康人体内的血糖水平在正常范围内(3.9~6.1 mmol/L)下降时，机体的第一反应为抑制胰岛素分泌。若血糖水平下降至低于正常范围，机体则释放反向调节激素——胰升糖素，进而激活肝糖原分解和糖异生等；随着血糖持续下降，机体还会释放肾上腺素、皮质醇和生长激素，以进一步维持血糖正常。

糖尿病患者则由于上述调节功能受损而更容易发生低血糖事件：

(1) 1型糖尿病患者应用外源性胰岛素对血糖下降不会出现调节反应；同时1型糖尿病患者因失去正常的胰腺α细胞反应而缺乏胰升糖素，其反向调节机制受损；且1型糖尿病患者可因β细胞量下降导致α和β细胞之间的旁分泌相互作用逐渐丧失，胰升糖素进一步下降；

(2) 2型糖尿病患者发生低血糖主要基于反向调节机制的受损，患者的胰升糖素、生长激素和皮质醇反应均可能减弱；

(3)1型糖尿病和2型糖尿病低血糖的病理特征还包括释放反向调节激素的葡萄糖阈值降低。

四、糖尿病患者低血糖风险的多种危险因素

多种危险因素均可能增加糖尿病患者的低血糖风险，包括年龄(老年患者)、饮食与运动、合并症、既往低血糖发作史、降糖治疗、合并用药、血糖监测不充分等。合并肝、肾脏功能受损的糖尿病患者的葡萄糖释放能力降低，低血糖风险增加。妊娠和哺乳也会增加糖尿病低血糖的发生风险，患有1型糖尿病的孕妇在早期妊娠过程中的严重低血糖发生率比妊娠前一年高3~5倍。在降糖治疗中，药物给药不当，如给药剂量、时间或治疗方案错误等，均可导致低血糖的发生。

有国外研究报道显示，在因低血糖而急诊入院救治的糖尿病患者中，1型糖尿病患者发生的低血糖大多是由饮食不当所引起的；而2型糖尿病患者发生低血糖的原因依次为药物使用过量/不规范使用、饮食不当以及过量饮酒等。酒精摄入可引起胰岛素分泌增加以及肝糖输出障碍，而空腹运动、运动时间过长、运动强度过大等也会导致体内葡萄糖水平下降而诱发低血糖。

五、关注糖尿病低血糖的临床管理

1．糖尿病低血糖临床管理现状：

很多低血糖的发生是难以预测的，任何糖尿病患者都有可能随时随地发生低血糖，大多数低血糖事件发生于院外。CRASH研究发现80%~87%的严重低血糖事件发生在家中，而仅有10%左右的患者被送往医院救治。此外，目前的救治手段如葡萄糖静脉输注等，需要专业的医疗护理人员施救，尚不能完全满足院外急救的需求。基于此，通过干预措施来预防和治疗低血糖愈发受到重视。

2．应注意糖尿病患者低血糖的预防：

(1)识别低血糖高危患者：

临床医生有必要准确识别低血糖高危患者，以便制定个体化的降糖管理方案。国内外近年来也研发了多种低血糖风险预测模型，如基于空腹胰岛素、空腹血糖和总治疗时间3个变量的简易预测模型、数据驱动模型和简单低血糖风险评分等，均显示出相对良好的预测效果。

(2)加强血糖监测：

应用持续葡萄糖监测(continuous glucose monitoring, CGM)技术不仅能有效改善糖尿病患者的血糖控制，同时也能降低低血糖的发生风险。患者使用CGM后的目标范围内时间(time in range, TIR)、低血糖时间、每周发生低血糖事件次数、平均血糖值和变异系数均有明显改善。CGM评估指标包括平均葡萄糖水平、高血糖时间、低血糖时间、目标血糖时间等，能够提供实时血糖数据，部分CGM还具有低血糖预警功能，有助于评估降糖方案的效果和减少低血糖的发生。因此CGM技术的应用对于反复发作或持续性低血糖患者具有一定意义。

(3)选择合适的降糖方案：

降糖方案应用不当可能导致低血糖的发生，因此对于低血糖高危患者应选择低血糖风险较低的药物。口服降糖药物中，低血糖多见于使用胰岛素促泌剂治疗的患者。二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮，以及新型降糖药物如胰升糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)、二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)等单药使用低血糖风险相对较低。单药使用时低血糖风险较低的药物用于药物联合方案中时仍须警惕低血糖风险。此外，使用胰岛素治疗的患者也是低血糖的高风险人群，未来胰岛素的临床使用可考虑选择新型长效、超速效胰岛素类似物，以降低低血糖风险。

(4)加强健康教育：

健康教育是预防和治疗低血糖的重要措施之一，应对糖尿病患者进行充分的低血糖风险教育，包括合理饮食，规律运动，较长时间运动时须补充含一定量热卡的食物，合理使用降糖药物以及患者对低血糖的警醒，提醒患者随身常备用碳水化合物类食品，避免酗酒及空腹饮酒等。

3．糖尿病低血糖的治疗：

低血糖的常规治疗流程可参考2022年ADA发布的糖尿病诊疗标准以及《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》等指导规范，目前国内外均推荐血糖<3.9 mmol/L且意识清楚的患者口服补充葡萄糖(15~20 g)，并每15 min监测1次血糖，根据血糖纠正情况对症处理。

(1)严重低血糖的治疗：

对于伴有意识障碍的严重低血糖患者应给予50%葡萄糖液20~40 mL(静脉注射)或胰升糖素0.5~1.0 mg(肌内注射)。不管何种情况均应每15 min监测血糖1次。若低血糖未得到纠正应持续静脉注射5%或10%葡萄糖，甚至加用糖皮质激素。伴有意识障碍的患者低血糖纠正后应监测血糖24~48 h。

(2)目前临床可使用的严重低血糖的治疗药物：

①胰升糖素。

胰升糖素不仅能通过增加糖原分解来纠正低血糖，也可能通过增加蛋白激酶B(Akt)活性而激活其介导的信号通路，进而改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖利用。短期连续输注胰升糖素还可通过激活三磷酸肌醇受体1介导的多种作用刺激肝脏糖异生，并改善糖耐量受损，这些作用促使胰升糖素得以广泛应用于低血糖的治疗。然而传统的胰升糖素注射剂(肌肉/静脉/皮下注射)在实际使用时存在一定的局限性。而在新型速效剂型的胰升糖素鼻用粉雾剂(nasal glucagon)与肌内注射制剂疗效评估的Ⅲ期非劣效临床试验中，胰升糖素鼻用粉雾剂在治疗1型糖尿病或2型糖尿病患者使用胰岛素引发的低血糖方面达到了预设的非劣效终点。研究期间也没有患者因任何不良事件导致死亡或停药。该研究结果支持胰升糖素鼻用粉雾剂可作为严重低血糖的急救治疗。2022年ADA年会公布的几项胰升糖素鼻用粉雾剂的最新研究数据显示，该药不仅可在成人及儿童严重低血糖患者中具有较高的治疗成功率(>98%)，还可显著改善年轻的1型糖尿病患者参与社会活动的自由和因严重低血糖带来的痛苦。总体上，胰升糖素鼻粉剂是一种安全、高效、便捷(无需注射)、可提高依从性的治疗选择，从而能够使处于危急状况下的低血糖患者得到及时救治。

②胰升糖素类似物。

Dasiglucagon是一种胰升糖素类似物，其在水性液体制剂中具有较好的溶解度和稳定性的特点。Dasiglucagon的Ⅲ期临床试验结果证明了该药能够迅速改善1型糖尿病患者的低血糖，接受Dasiglucagon、重组胰升糖素和安慰剂治疗的患者的血糖恢复中位时间分别为10 min、12 min和40 min。基于此研究，该药已获批用于治疗6岁及以上儿童和成人糖尿病患者的严重低血糖，同时该药用于1型糖尿病的管理和治疗先天性高胰岛素血症的相关研究也正在积极探索中。

③其他治疗。

既往治疗低血糖的研究曾将钙通道阻滞剂、二氮嗪或生长抑素类似物等药物用于胰岛细胞瘤/胰岛增生或减肥术后等疾病/状态，以缓解高胰岛素血症或抑制胰岛素分泌，并预防低血糖的发生。但由于在糖尿病低血糖中的应用缺乏高质量证据支持，因此临床应用时应权衡利弊。治疗低血糖时也应关注低血糖相关并发症的处理。

六、目前存在的问题

1．特殊人群的低血糖处理：

特殊人群如老人、儿童和妊娠糖尿病患者的低血糖处理在糖尿病管理中不容忽视，但目前针对这些人群的规范处置并不理想。老年糖尿病患者肠促胰素分泌减低，肝糖原储存和释放功能减弱，同时自身调节低血糖的能力下降，此外老年患者往往伴有肝肾功能减退且服用多种药物，因此在糖尿病治疗过程中更易出现低血糖。首先推荐宽松的血糖控制目标，使用低血糖风险较低的药物，此外选择治疗方案时，还需要考虑衰弱、认知功能、肝肾功能等因素影响，通过改变用药方案或使用CGM减少严重低血糖发生率。老年糖尿病低血糖患者可参考《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》的建议制定个体化的治疗方案。发生低血糖时应及时监测血糖，纠正低血糖后须仔细分析诱因，增加血糖监测频率，调整治疗方案。

2．低血糖后葡萄糖再灌注脑损伤：

中枢神经系统是低血糖损害的主要靶器官。当血糖为1.5~2.8 mmol/L时，可出现认知障碍、局部神经功能损伤或神经元坏死、凋亡等表现；当血糖<1.5 mmol/L时，可出现不可逆神经元坏死、昏迷等严重后果。低血糖发生时，纠正血糖水平对减轻脑损害、恢复脑功能非常重要，但是研究发现低血糖发生后给予升糖过程中出现了比低血糖期间更严重的神经元死亡。动物实验显示诱导低血糖后给予静脉输注葡萄糖的过程中，大脑皮层坏死细胞会在血糖逐渐升高的过程中仍不断增加，血糖升高越快对大脑的损伤越明显。因而学者提出"葡萄糖再灌注脑损伤"的概念。这种损伤的发生可能与葡萄糖灌注后激活氧化应激、自噬功能受损、诱导细胞凋亡、钙离子超载、钙蛋白酶的激活、聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1水平降低、α-酮戊二酸脱氢酶含量减少等有关。目前对于治疗低血糖校正血糖速度并没有明确的界值，但是相比较于迅速纠正低血糖甚至造成高血糖，逐渐纠正低血糖更有助于减轻葡萄糖再灌注损伤，而减少葡萄糖再灌注脑损伤的根本预防措施是避免低血糖的发生。

关于“低血糖与葡萄糖再灌注脑损伤” 且看中华糖尿病杂志的一篇文章：

低血糖是一种引起脑部能量供应夺获，导致脑功能障碍，并在一定范围内可以通过血糖升高加以纠正的临床状态。糖尿病低血糖是指糖尿病患者在药物治疗过程中发生的血糖过低现象，对于非糖尿病患者，低血糖的诊断标准为血糖<2.8 mmol/L，而接受药物治疗的糖尿病患者血糖≤3.9 mmol/L即属于低血糖范畴。症状性低血糖常发生在接受胰岛素治疗或服用促进胰岛素分泌的降糖药物(磺脲类或格列奈类)的患者，罕见于胰岛素分泌肿瘤或肝功能衰竭患者。在正常人较长时间的禁食后也可以出现轻微的低血糖症状。低血糖引起的临床症状大致包括两类：肾上腺素样作用和中枢神经功能不全症状。前者表现为强烈的饥饿感、心悸、多汗、头晕、颤抖、无力等，此症候群称为急性神经性低血糖，仅见于血糖迅速降到一定阈值时，这些症状都归因于交感神经活动增强和肾上腺素释放增多。中枢神经系统表现包括行为异常、烦躁不安、定向力下降、视力障碍、木僵、癫痫、意识障碍等，其中意识障碍是低血糖的最常见症状。低血糖的临床表现取决于血糖下降的幅度、速度、持续时间以及患者自身有无基础疾病，是否经历过低血糖甚至严重低血糖。轻度低血糖时临床表现可不明显，若血糖持续下降则可引起心悸、出汗、肌肉颤动等交感神经兴奋症状，可伴有注意力不集中、烦躁、头晕、头痛等脑功能障碍。严重的低血糖可导致局灶体征缺损、癫痫、精神异常和意识障碍，甚至死亡。

一、中枢神经系统是低血糖损害的主要靶器官

低血糖是阻碍糖尿病患者维持血糖正常的一道巨大障碍。根据2007年英国的低血糖研究组(Hypoglycemia Study Group)报道，接受胰岛素治疗<5年的1型糖尿病患者严重低血糖的发生率是110次/100患者年，>15年的患者低血糖的发生率为每100患者年320次。2型糖尿病患者发生低血糖的风险虽相对较低，然而随着病程的延长，低血糖的发生也会逐渐增多。糖化血红蛋白的治疗达标有可能是以低血糖发生风险增加作为代价，在控制糖尿病患者心血管风险行动[ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)]研究中，强化治疗组的严重低血糖的发生率为标准治疗组的3倍。因此，良好的血糖控制需要我们将血糖控制在一个相对狭小的范围内，要避免高血糖的损害，同时更要关注低血糖对机体的损伤，尤其是脑组织的伤害。

葡萄糖是生理状态脑代谢必须的能量来源。大脑中葡萄糖含量为(112±37)mg/100 g，人脑组织糖原含量仅为0.1%脑组织重。脑组织利用的葡萄糖主要靠血液提供，人脑对血糖浓度的波动极敏感，血糖浓度正常时，血脑屏障对葡萄糖的易化转运能力很强，大脑对葡萄糖的需要不受脑毛细血管转运的限制。葡萄糖在中枢神经组织的氧化形式主要为有氧氧化和无氧酵解，占脑葡萄糖分解率的90%～95%，其次是磷酸戊糖途径，占5%～10%。由于大脑无法合成葡萄糖或以糖原的形式大量储存在星状胶质细胞中，因此需要持续从循环中获取葡萄糖作为能量供应。血糖水平正常或升高时，从循环进入大脑的葡萄糖速率高于大脑糖代谢的速率；如果血糖降低，进入大脑的葡萄糖速度降低，此时大脑应用葡萄糖能量受限，导致能量夺获，最终导致脑功能受损。

低血糖时大脑皮层首先受抑制，继而相继累及皮层下中枢、脑干。成人低血糖性脑损害影像学资料显示低血糖最易累及的部位主要有大脑皮质、基底节和海马。轻度低血糖(1.4～2.2 mmol/L)脑损害的扩散加权成像(DWI) 表现不仅包括暂时位于大脑皮质、基底节区、海马的高信号，双侧内囊、放射冠和胼胝体压部也存在高信号的病变。

二、纠正低血糖要关注葡萄糖再灌注脑损伤

在低血糖发生时，促使血糖水平升高对减轻脑损害、恢复脑功能至关重要，但出现低血糖脑损害时，血糖升高的幅度对脑功能的恢复是否有所影响？是否速度越快、血糖越高对脑功能的恢复越好？如同缺血后的脑细胞再灌注后会出现损伤一样，目前动物实验发现低血糖后血糖升高的越快对脑细胞的损害越明显，于是有学者提出了"葡萄糖再灌注脑损害"的概念。

胰岛素诱导的低血糖大鼠葡萄糖再灌注后有不同程度的脑损害，相同的灌注时间，血糖越高，海马神经元数量越少。从电镜下观察海马的超微结构有不同程度的病理改变。也就是说同一低血糖水平持续时间相同的情况下，大鼠脑损害程度与低血糖后血糖升高的速度有关。血糖升高的速度越快，脑损害明显，提示可能存在"葡萄糖再灌注脑损害"。

国外的一项研究提示：在低血糖后葡萄糖再灌注阶段，神经元的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶的激活是氧化应激和神经元损伤甚至脑死亡的关键因素。其可以导致超氧化物的产生和神经细胞的凋亡，活性氧簇(ROS)自线粒体中释放，消耗胞质中的还原型谷胱甘肽(GSH)以及NADPH，直接损伤DNA，造成神经元凋亡及坏死。NADPH氧化酶抑制剂在细胞培养和胰岛素诱导的低血糖活体模型中均可以阻止超氧化物产生和神经元死亡，印证了这一观点。而锌和乙二胺四乙酸二钠钙(EDTA)螯合作用也可阻碍神经元的NADPH酶复合体的聚集和超氧化物的产生。磷酸戊糖途径是普遍存在的一条糖的分解代谢途径，但在不同的组织中所占的比重不同。即使是在同一组织如脑组织中，不同的脑龄及脑功能状态磷酸戊糖途径的比重也不相同。在磷酸戊糖途径中，可以利用葡萄糖使NADPH再生，NADPH再生对急性脑损伤具有一定的保护作用，但由于磷酸戊糖途径在脑内是一个非主流途径，血糖升高介导的NADPH氧化酶活性增高作用明显增强，其所引起的氧化应激反应对脑细胞具有明显的损害作用，应用此途径的抑制剂能阻止超氧化物的过多形成和神经元凋亡，也证实了葡萄糖再灌注与氧化应激物形成之间的联系。快速大幅度的血糖升高可能极大地加剧了氧化应激反应，再灌注期间随着葡萄糖浓度的增加超氧化物的产生和神经元死亡均增加。研究结果提示低血糖昏迷后的高血糖浓度，可引起细胞外锌释放和神经元NADPH氧化酶激活所造成的神经元死亡。但是这个速度与幅度的阈值目前仍不得而知。本期所发表文章，褚秀丽等研究观察胰岛素诱导的低血糖大鼠葡萄糖再灌注，发现在相同时间(1 h)达到不同的血葡萄糖水平梯度并维持相同的灌注时间(3 h)，更高的血糖水平组大鼠海马神经元凋亡更加明显，其行为学改变也有差异，提示灌注速度与幅度对低血糖后再灌注的重要影响。低血糖后葡萄糖再灌注损伤也受体温(颅内温度)的影响，随着温度的降低(40 ℃渐降至33 ℃)，Zn^2＋释放减少，过氧化物产生减少，神经胶质细胞活性损伤减轻，提示再灌注损伤是温度依赖性的。该研究提示在纠正低血糖时适度降低颅内温度可能有益。在临床上遇到低血糖诱导的脑功能衰竭的情况时，血糖水平必须迅速升高到生理范围才可能实现脑功能的恢复。虽然目前临床上尚无明确证据显示治疗后出现的高血糖情况对脑功能恢复有害，但尚缺乏有益的证据。同时过高的血糖也会导致血糖的波动和治疗方案的变动，因此，血糖水平应逐渐升高并避免高血糖的发生。

很多指南对低血糖的诊疗流程都提出了建议，但目前对低血糖后血糖升高到什么水平对脑功能恢复更有利尚未达成共识。一般来说，血糖恢复至生理水平(>3.9 mmol/L)才有可能使脑功能可逆性恢复，而尚无证据表明超过生理浓度的血糖水平对脑功能的恢复有益。

低血糖后"葡萄糖再灌注脑损害"不仅对低血糖发生后如何进行血糖管理给我们有所启示，而且由此引发一系列问题：血糖降低到何种程度会出现葡萄糖再灌注脑损害，即"葡萄糖再灌注"的临界值是多少？是否在出现低血糖后经过处理出现的高血糖都会对脑功能造成影响？相关的阈值如何界定？甚至对于重症监护室中以脑损伤为基础疾病的患者，血糖维持在何种水平有利于脑功能恢复？针对这些临床问题开展相关研究，将对解决实际问题大有裨益。

引用: 郭立新. 低血糖与葡萄糖再灌注脑损伤 [J] . 中华糖尿病杂志, 2012, 04(3) : 136-138.

3．低血糖时的脑功能保护研究及进展：

降低体温以降低代谢和能量消耗有利于减少大脑损伤，低温神经保护策略可能具有一定临床价值。在临床前研究中，对发生严重低血糖的大鼠补充β-羟丁酸125~150 mg/kg可能具有保护低血糖状态下神经元的作用。而在预防脑损伤的临床研究进展中有证据显示，在出生后48 h口服葡萄糖凝胶用于治疗新生儿低血糖有助于低血糖事件的纠正，并降低神经功能残疾的风险。升高乳酸水平可能增强1型糖尿病患者低血糖期间的脑血流量并降低丘脑的脑血流量反应。研究显示GLP-1Rs在大脑中广泛表达在神经元，星形胶质细胞和小胶质细胞上。GLP-1R的激活会启动细胞内cAMP/蛋白激酶A(PKA)/cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和磷酸肌醇3激酶(PI3K)/Akt通路，而这两种途径都涉及神经保护。动物和临床研究显示度拉糖肽和艾塞那肽在阿尔茨海默病小鼠和帕金森病患者中有神经保护作用，GLP-1RAs在低血糖状态下是否具有确切的脑功能保护尚有待研究。

4．尚未解决的问题和研究热点：

如何加强患者血糖自我管理，如何准确预测糖尿病低血糖的发生，如何实现个体化的最佳血糖控制、降低低血糖发生率，如何有效预防和改善低血糖并发症，救治低血糖时怎样预防或减少葡萄糖再灌注性脑损伤等问题，在现阶段的临床实践中均面临着挑战。聚焦于更适合不同场景的低血糖预测模型、更安全有效的降糖药物的研发及低血糖治疗新药的开发和低血糖脑损伤机制等方向的研究也开始在糖尿病管理领域备受关注。

七、总结与展望

糖尿病患者易发生低血糖，且严重低血糖事件在临床实践中的发生率可能比研究数据所示的更高。低血糖不仅影响血糖达标，也增加了多方面的危险与负担。因此，在糖尿病的管理中有必要加强对低血糖风险的重视，兼顾降糖效果与及时发现、控制低血糖的发生发展。随着研究进展，CGM血糖监测技术和新型胰升糖素鼻用粉雾剂在低血糖的管理中已展现出了积极的作用，有助于及时发现和救治低血糖，尤其是危急的严重低血糖。在此基础上，未来也期待能有更多的安全降糖新药研发和预防低血糖损害(尤其是心血管疾病和认知障碍相关)等方向的研究探索。

引用: 李慧, 郭立新. 重视糖尿病患者低血糖的防范及干预 [J] . 中华内分泌代谢杂志, 2023, 39(4) : 297-301.

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